新型氟代有机分子合成策略拓展药物研发

2018-06-02

      虽然我们最近常看到一些关于氟化物的负面新闻,比如由其造成的环境污染,以及氟化聚合物对人体的潜在危险。不过,其实大可不必谈“氟”色变。氟是元素周期表中最具电负性的原子,在有机和药物化学中都有广泛的应用。实际上,用氟取代氢往往可以提高药物的生物活性,而且由于碳氟键很强,更能耐受体内的代谢化学环境。为此,许多化学家都热衷于制造药品的氟化衍生物。不过,对于某些有机化合物来说,很难获得其功能化的氟代物。

      最近,瑞士的苏黎世联邦理工学院有机化学实验室的化学家Jakub Saadi和Helma Wennemers研发出了一种具有通用性的仿生方法,利用氟丙二酸半硫酯(fluoromalonic acid half thioesters,F-MAHT)作为氟代乙酸酯的替代物,从而使对映选择性的羟醛缩合反应得以进行,使得氟代乙酸酯可以有选择性地添加到有机化合物上。他们的研究成果发表在《Nature Chemistry》上。(Enantioselective aldol reactions with masked fluoroacetates.Nature Chemistry, DOI: 10.1038/nchem.2437)

      醋酸酯是许多天然产物和药品分子中一种常见的结构模块,包括他汀类药物和多聚乙酰。对一般的药物来说,获得其氟代化合物的一种方法是使用氟代乙酸酯作为构建模块,因为其反应性与醋酸酯非常相似。但问题来了,氟代乙酸酯的羟醛缩合反应往往生成外消旋混合物的产物。对于药物分子,手性对于其生物相容性至关重要。外消旋混合物中含有的左旋和右旋分子通常很难被分离。因此,理想的情况是这种氟代乙酸酯的反应本身具有对映选择性。

      Saadi和Wennemers设计的策略是使用Meldrum酸,即丙二酸环异丙酯为前体,以产生F-MAHT。Meldrum酸是刚性环结构,氟可以通过三个步骤取代Meldrum酸上两个羰基之间的氢原子。然后,此化合物与甲硅烷基化苯硫酚反应,经历一个亲核开环反应,产生甲硅烷基酯中间体,再被水解为F-MAHT。

      F-MAHT代替氟代乙酸酯用于羟醛缩合反应的优势在于:它允许温和并有选择性的反应条件,以及不断产生二氧化碳气体,从而驱动化学反应朝向产物方向移动。此外,使用奎尼丁脲催化剂将可以控制F-MAHT的哪一面与醛发生反应。化学家们又优化了该反应的条件,他们能够通过F-MAHT衍生物与各种芳族和脂族醛的反应,在控制对映选择性的前提下得到多种氟代醛醇产品。

      他们用这种方法进行了阿托伐他汀(立普妥)氟化类似物的简短全合成,不仅得到了预期产物,还达到了30%的总产率。其中关键一步涉及F-MAHT羟醛缩合反应和还原到氟代醛中间产物的过程。通过这个实验,他们证明了F-MAHT也可以替代氟代乙醛。 氟代乙醛具有高度反应性,会产生一堆复杂混合物,Saadi和Wennemers的方法克服了这个问题。